中國首個新冠滅活疫苗：受試者最多打3針，量產(chǎn)后年產(chǎn)能1億劑以上

4月14日，國務院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上，科技部社會發(fā)展科技司司長吳遠彬介紹，目前已有三個疫苗獲批進入臨床試驗。

其中，由國藥集團中國生物武漢生物制品研究所研發(fā)的新冠病毒滅活疫苗，4月12日獲國家藥監(jiān)局批準開展臨床試驗。同日，該疫苗Ⅰ期臨床試驗在河南順利啟動。臨床試驗第一針已在武陟縣疾病預防控制中心疫苗臨床研究現(xiàn)場完成注射。

此外還有兩個獲批開展臨床試驗的疫苗是，陳薇院士團隊研發(fā)的重組新冠病毒已于3月底完成Ⅰ期臨床試驗受試者的接種工作，4月9日開始招募Ⅱ期臨床試驗志愿者。北京科興中維生物技術有限公司研制的滅活疫苗4月13日開展臨床試驗。

作為全球首個新冠病毒滅活疫苗，國藥集團中國生物在河南焦作武陟縣開展的臨床試驗備受關注。紅星新聞記者在中國臨床注冊中心查詢到，該疫苗試驗I期/II期合并注冊，通過隨機、雙盲、安慰劑平行對照的方式展開，試驗對象要求為6歲及以上的健康人群，要求受試者，從2019年12月至今未去過湖北、境外及出現(xiàn)過疫情的村/社區(qū)，未接觸新型冠狀病毒感染者或疑似病例，處于非隔離期內(nèi)的人員，且同村/社區(qū)內(nèi)未出現(xiàn)新型冠狀病毒感染者或疑似病例。試驗的注冊日期是從2020年4月11日到2021年11月10日。

受試者將分為Ⅰ/Ⅱ期，各期再分為低劑量組、中劑量組和高劑量組，各組均設置安慰劑對照組。Ⅰ期試驗組每組24人，對照組8人；Ⅱ期試驗組每組60人，對照組20人。試驗的主要測量指標是每劑接種后的不良反應的發(fā)生率，次要指標包括抗新型冠狀病毒血清抗體4倍增長率和抗體水平以及細胞免疫。

而中國生物相關負責人告訴紅星新聞，根據(jù)國家相關法律法規(guī)規(guī)定，已為應急使用做好充分準備。中國生物具備大規(guī)模滅活疫苗生產(chǎn)能力，申報新冠疫苗臨床試驗批次產(chǎn)量超過5萬劑，量產(chǎn)后年產(chǎn)能1億劑以上。

這次疫苗試驗為什么在河南而不在武漢開展？疫苗試驗受試者的年齡范圍如何確定？受試志愿者招募情況怎么樣？Ⅰ期臨床試驗與Ⅱ期臨床試同時開展嗎，將在什么時候結束？Ⅰ期臨床試驗受試者需要注射幾次？疫苗研發(fā)背后有哪些不為人知的故事？ 4月14日，紅星新聞記者獨家專訪了中國生物副總裁、科研負責人張云濤。

對話實錄：

關于疫苗臨床試驗時間：

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗分步展開，預計今年年底初步做完

紅星新聞：我們看到疫苗試驗注冊截止時間是到2021年11月10日，從現(xiàn)在起也就是有19個月的時間，而且是Ⅰ/Ⅱ期合并臨床試驗。那么Ⅰ期試驗和Ⅱ期試驗是同時開展的嗎？

張云濤：目前，Ⅰ/Ⅱ期臨床計劃采用序貫入組的方式開展。 我們在Ⅰ期試驗各個年齡段劑量爬坡觀察到安全性以后，其中有一個年齡段進一步開展Ⅱ期的劑量和程序的探索。在整個臨床試驗過程的設計上還是應用了一些設計技巧。試驗的分段很清晰。在安全性沒有問題，以后再進行免疫程序和免疫劑量探討。這是一個規(guī)范性標準的創(chuàng)新藥品臨床設計方案。

紅星新聞：現(xiàn)在預期Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗什么時候做完？

張云濤：應該是在今年年底能夠初步完成Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

紅星新聞：Ⅰ/Ⅱ期合并進行試驗注冊是一個緊急狀態(tài)下的特殊方案嗎？

張云濤：不是。Ⅰ/Ⅱ/ Ⅲ期可以一起做注冊。只是要在不同時間節(jié)點來開展臨床研究工作。我們的實際情況是先啟動Ⅰ期臨床試驗，Ⅰ期臨床試驗的目標就是在一個年齡段觀察疫苗的安全性沒有問題。然后再在這個年齡段進行程序、劑量的Ⅱ期探索，那么其他年齡段還持續(xù)在做Ⅰ期計量爬坡和安全性的觀察試驗。

關于臨床試驗具體內(nèi)容：

Ⅰ期臨床試驗受試者最多注射三針，Ⅱ期試驗不會將受試者放在可能感染的環(huán)境

紅星新聞：現(xiàn)在受試者的招募情況怎么樣？

張云濤：我們前天（4月12日）第一階段的入組已經(jīng)完成。

紅星新聞：Ⅰ期試驗受試者需要打幾針？

張云濤：Ⅰ期臨床試驗受試者最多打三針。因為我們要觀察的是安全性，就Ⅰ期的安全性試驗是要覆蓋未來可能給藥的最多針次。

紅星新聞：Ⅰ期臨床試驗如果是對疫苗安全性的觀察，那Ⅱ期臨床試驗的作用是什么？要對受試者進行怎樣的觀察？

張云濤：Ⅱ期臨床其實就是按規(guī)定要求和創(chuàng)新要求觀察疫苗未來的免疫程序。就是打兩針還是打三針，間隔多長時間打，還有免疫劑量是多少的問題。免疫劑量就是疫苗中的病毒含量。我們有高中低三個劑量，需要確定未來人群接種使用哪個劑量。

紅星新聞：Ⅱ期疫苗試驗是否需要把注射過疫苗的受試者放在易于感染的環(huán)境中來看保護效果？

張云濤：不是。我們現(xiàn)在都是招募身體健康的受試者進行Ⅱ期試驗。Ⅱ期試驗是不會將受試者放在可能感染的環(huán)境中，而是在一個完全正常的環(huán)境中。對疫苗的免疫程序和免疫力量的探索，根本不涉及環(huán)境被新冠病毒污染的這樣一個概念。完全不會涉及這些，這是一個要點。

關于臨床試驗受試者要求：

臨床試驗受試者覆蓋全年齡段與新冠肺炎發(fā)病人群完全吻合

紅星新聞：此前，陳薇院士團隊研制的重組新型冠狀病毒疫苗進行臨床試驗，選擇的試驗對象是18周歲及以上的健康成人。而我注意到，中國生物研制的疫苗的臨床試驗將受試者年齡設置在6歲及以上。疫苗臨床試驗受試者年齡的設置是出于什么考慮？

張云濤：各家疫苗生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療研發(fā)結構的臨床試驗根據(jù)疾控中心的審批，在年齡上的設置都有自己的考慮和安排。我們考慮是，新冠病毒引起的新冠肺炎是一個覆蓋全年齡段的疾病。未來的也要普及到全年齡段，保持疫苗的可及性。所以我們從6歲開始到60歲以上都有，做一個全年齡段的觀察。這樣就和新冠肺炎的發(fā)病人群完全吻合。

如何觀察受試者？

臨床試驗受試者居家觀察，但嚴密隨訪

紅星新聞：我們的受試者現(xiàn)在需不需要像陳薇院士團隊在武漢做的臨床試驗一樣，讓他們住在一起，做集中的觀察？

張云濤：我們沒有做這樣的設計。因為各個疫苗的性質和特點不一樣。我們的疫苗的在臨床前安全性的評價上用了很多指標來測定，在臨床前做了7種動物的免疫保護研究和安全性觀察。所以我們沒有讓受試者在一個賓館或者集中點來觀察，而是讓受試者回到家，做居家觀察。當然我們會派人到受試者聚集的地方，每天主動加強隨訪。

疫苗試驗為何在河南焦作開展？

此前河南疾控中心已做了50多種疫苗臨床試驗，經(jīng)驗豐富

紅星新聞：這次疫苗臨床試驗安排在了河南焦作武陟縣，為什么選擇在這里開展試驗？疫苗臨床試驗地點的選擇要考慮哪些因素？

張云濤：這樣是因為我們跟河南省疾控中心有多年的合作關系，他們是我們的戰(zhàn)略合作伙伴之一。另外，河南省疾控中心是近幾年來國內(nèi)承擔醫(yī)療臨床試驗最多的省級疾控部門，做了50多種疫苗臨床試驗。他們的經(jīng)驗非常豐富，做過各類疫苗的臨床試驗研究。第三就是河南省交通便利。還有這次選擇的這個醫(yī)療點具有GCP資質（國家藥物臨床試驗機構認證資質）。按照規(guī)定，一年內(nèi)做過疫苗臨床試驗并且有GCP資質的醫(yī)療機構，不用再向國家藥品監(jiān)督管理局申請GCP資質。綜合這些因素，我們選擇了在河南焦作武陟開展這一項研究。

關于疫苗臨床試驗背后故事

疫苗研發(fā)經(jīng)歷98個晝夜 科研團隊按照“戰(zhàn)時狀態(tài)”管理

紅星新聞：這款滅活疫苗的研制經(jīng)歷了哪些過程？在臨床試驗前經(jīng)過了哪些測試？

張文濤：在4月12日拿到疫苗臨床試驗批件之前，我們進行了98天的晝夜奮戰(zhàn)。經(jīng)過了幾個階段的工作。

第一階段就是疫苗毒株的選育和三級種子庫的建立。在這個階段我們比較了很多不同來源的毒株，對它們的免疫原性做了研究，也做了深度基因測序，對各項指標都進行了鑒定。

第二階段，我們由病毒三級庫得到病毒以后，在Vero細胞上做適應性培養(yǎng)。從適應性培養(yǎng)一直到建立整個培養(yǎng)工藝、接種參數(shù)、純化工藝、配置工藝，做了系統(tǒng)性研究。

第三階段，在整個研制過程中，因為這一個是創(chuàng)新性的疫苗，全球都沒有質量標準和參考依據(jù)。所以我們制定了我們疫苗的很多指控的標準，比如抗體檢測方法、抗原檢測方法、殘留DNA檢測、殘留細胞蛋白檢測方法等等一系列檢測方法。還有建立了針對藥典上沒有的一些特異的冠狀病毒疫苗研發(fā)的解決方法和質量標準。

第四步，在完成這些制劑配方和標準建立之后，我們開展了動物的安全性評價和攻毒保護試驗。安全性評價我們在非人靈長類、鼠類分別做了過敏、急毒、長毒的觀測，同時也在非人靈長類和鼠類體內(nèi)做了主動攻毒保護和被動攻毒保護等一系列試驗。這些試驗第一證明疫苗是安全的，第二證明疫苗是有效的。有效性就是通過動物的攻毒保護試驗，證明疫苗能夠使動物體內(nèi)的病毒載量下降，不發(fā)病。

第五個階段，我們申報了臨床研究。獲得批件以后，未來大概兩三年的時間都要開展疫苗的臨床研究，這是作為第五階段的工作未來要做。

紅星新聞：在臨床前研究一共用了98天的時間。能夠在較短的時間內(nèi)研制出疫苗，是否與我們過去一些技術上的積淀有關？

張云濤：第一，我們是中國最大的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，我們生產(chǎn)了中國80%的兒童一生下來要打的免疫規(guī)劃(EPI)疫苗,還有生產(chǎn)了很多二類疫苗品種，我們有一百年的疫苗研制的歷史，積累了疫苗研發(fā)生產(chǎn)的經(jīng)驗。

這次我們審批的是滅活疫苗技術路線。我們在近幾年有全球首發(fā)的EV71疫苗上市，也有小兒麻痹的Ipv疫苗上市。過去我們還有滅活的森腦疫苗、滅活的出血熱疫苗、滅活的狂犬疫苗、滅活的乙腦疫苗。這是在一個平臺輻射的技術，積累了豐富的滅活疫苗研發(fā)的經(jīng)驗。

第二我們在這個平臺之上，我們的很多原輔料，包括細胞株，都是用以上市品種的一些原輔料。這樣會大幅度會縮短整個研究工期。

第三個方面，我們在一級種子庫建立同時把還把很多“串聯(lián)”的工作，全部變成了“并聯(lián)”的工作。這樣來做整個工作就大幅度提速。另外在新冠疫情期間，我們也以“戰(zhàn)時狀態(tài)”來管理科研團隊，要求整個研發(fā)團隊晝夜奮戰(zhàn)。

第四個方面，就是國家藥監(jiān)局啟動了一系列特殊審批機制。比如說，我們研發(fā)要同步滾動提交資料，就建立了實時提交，嚴格同步審批的機制。資料在研發(fā)當中，不斷審批。同時還召開了很多專場技術會議，比如臨床的、藥學的、毒理的專場溝通會。把疫苗獲得批件時很多藥監(jiān)部門關注的問題，解決在了整個研發(fā)的過程之中。這樣的話時間就大幅度縮短。

關于基因工程疫苗研制進度

基因工程疫苗研制按預計進度開展，已進行動物試驗

紅星新聞：我了解到中國生物還有一條基因工程疫苗的技術路線，現(xiàn)在進展如何？

（據(jù)“國資小新”公眾號消息，1月19日中國生物成立了由科技部“863”計劃疫苗項目首席科學家楊曉明掛帥的科研攻關領導小組，安排了10億元研發(fā)資金，布局三個研究所，集中力量，在兩條技術路線上開發(fā)新冠病毒疫苗。一條技術路線是滅活疫苗，由武漢生物制品研究所與中國科學院武漢病毒研究所在武漢協(xié)同攻關、密切合作開展研發(fā)，國藥集團中國生物北京生物制品研究所與中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所以及中國食品藥品檢定研究院共同奮戰(zhàn)、高效協(xié)作，在北京研發(fā)；一條技術路線是基因工程疫苗，由中國生物技術研究院牽頭推進。）

張云濤：基因工程疫苗也在按照預期進展。目前已經(jīng)開展動物評價工作。

紅星新聞：也會很快就開展臨床試驗嗎？

張云濤：這要看疫情的情況，還有國家審評審批政策是否會發(fā)生變化。因為未來如果新冠疫苗進入臨床的多的時候，或許很多審批政策就會做調整。

紅星新聞：我們現(xiàn)在使用的這些做疫苗的技術和非典時期有沒有什么不同？疫苗研制的條件有哪些不同？

張云濤：總體的工藝路線是相同的，都是滅活疫苗，但是經(jīng)過近年來的發(fā)展，很多技術有了進步。比如說當年沒有生物測序，當年我們一些指控標準還不夠跟國際接軌。期間，由于我們國家研制EV71手足口病疫苗上市，還有我們國家建立了國際上第一個手足口病疫苗標準品。我們對這方面認知在大幅度提升。近十幾年來有很多新的技術手段，比如結構分析的手段等應用到現(xiàn)在的新冠病毒疫苗研發(fā)里面。應該講滅活疫苗是個傳統(tǒng)到現(xiàn)代，經(jīng)典而時尚的一個技術。

我們把十幾年來生物技術高速發(fā)展的一些成果運用進了現(xiàn)在的疫苗制作中?，F(xiàn)在國家的審批理念也不斷與國際接軌。很多檢測手段也不斷更新，都在疫苗里做了體現(xiàn)。

（編輯：鳴嫡）